最后也决定和药师兜一同前往寻找“传三忍”之一、拥有高超医疗忍术的纲，希望让她治疗大蛇丸的双。后来他们在短册街的城堡处找到纲。

    大蛇丸向纲提出条件，只要她肯答应为其治疗被三代所废的双，就可以把她死去的人──加藤断及绳树进行复活，后又加上不会摧毁木叶隐村这个条件。

    纲尽管很想见到亲人，但她知道大蛇丸是不会轻易放过摧毁木叶隐村的会，便假装答应大蛇丸治疗双，然后对他施以偷袭。兜看出纲的偷袭，立即掷出里剑分开大蛇丸及纲。纲跟大蛇丸、药师兜之战瞬间展开，交易失败。

    兜认为在城堡的地方不利于跟具有怪力的纲对战，于是便把纲引到山丘处。纲一路走到山丘后，感到非常累，但是中途兜服用了兵粮丸，并使出具有攻击力的医疗忍术查克拉术刀把查克拉注入纲的及腹剖的肌肉中，让纲的神经系统痛苦。

    对于兜的高超医疗忍术及身，纲也感到吃力。及后更对纲胸口施以一掌，使其难于呼吸。纲亦报以其绝技“医疗攻击术乱身冲”，将查克拉化成电力注入兜体内，麻痹其神经系统，令兜的脚不能自由活动。

    但兜凭自身的医疗知识，很快突破麻痹状态，正想进行反击，刚好也被赶到的自来也、静音及鸣人击退。

    接下来由于大蛇丸知道纲的弱点，在纲要给予兜最后一击时，兜放血，纲的恐血症拖了后腿顿时纲全身颤抖、动也不能动，只能任由他人攻击。

    但是由于鸣人的奋不顾身，纲克服了恐血症，由于鸣人被兜重伤昏迷，大蛇丸转移目标并想杀死鸣人，纲快速的上前帮鸣人挡下大蛇丸的攻击，由于纲各处损伤严重，随即打开阴封印?解，使用禁术“忍法?创造再生”让身体各处再次恢复。

    随后纲用了通灵之术召唤蛞蝓，传“三忍”自来也、纲与大蛇丸展开决战，又分别召唤各自的通灵兽，大蛇丸败在力量型的纲之下，后来大蛇丸使用了他常用的舌头攻击纲，这招之前还把自来也塞进石缝里，但是被纲用怪力破解了

    随后纲又用怪力破解了草雉剑，连三代都抵挡不住的草雉剑就这么简单的被纲破解了由此看出纲已经将怪力用得淋漓尽致。

    当这两样东西都被破解后，大蛇丸早就没有对付纲的办法，所以只能逃跑。但在他逃跑的途中早就被纲打垮。一场混战后，大蛇丸及万蛇均被纲、自来也联击败。兜立即救醒大蛇丸，并与大蛇丸一同撤退。

    三忍之战结束，因为被鸣人想当火影的决心及意志所感动，击退大蛇丸后，她决定返回木叶忍者村担任第五代火影一职。

    她对血的恐惧亦在这次战役中自行治愈，也把家传项链再次送给鸣人，并期待鸣人将来能成为火影。

    她所给予的项链日后也发挥作用，因为来自暗部的大和能够通过项链控制鸣人的九尾查克拉，能有效控制鸣人不化身为九尾妖狐（后来项链在与佩恩的战斗中被尾兽化的鸣人捏碎了）。

    纲回村后，担任第五代火影，在静音的辅助下，协助处理木叶忍者村的大事，例如：佐助叛逃，跟其他村交涉活动建立良好关系，为受伤的旗木卡卡西、李洛克及秋道丁次进行治疗，接受国内国外的各项任务及安排担任的忍者。不过，最令她烦恼的不是这些职务，而是在担任火影后仍未减少的债务，反而不断增加。

    她有时喜欢喝酒、睡觉、偷闲，故钢子铁及神月出云对纲偷懒的行为不满。鸣人与自来也修行离开两年半，而她也在火影岩上刻上自已的雕像，将一身忍术及其技能传授给春野樱。

    自来也在去雨忍村之前曾经向纲告白（最终没有出口）。纲在自来也走后下了一个赌，她赌自来也不能回来（因为自己逢赌必输，她想让自来也回来），可自来也在与佩恩战斗中沉入海底，下落不明没有回来。

    在得知自来也死后，纲伤心不已。，另一方面安排人员解读自来也在蛤蟆深作身上遗下的暗号，及解剖其中一名佩恩的躯壳以制订对敌放案。

    不久之后，“六道佩恩”突然来袭，木叶被佩恩摧毁，身为五代火影的纲，在叫回鸣人之前使用通灵之术召唤蛞蝓，并把自身的所有查克拉给予蛞蝓，蛞蝓通过分裂到各处为受伤的忍者以及村民进行治疗。

    在鸣人与佩恩战斗期间，因她透过蛞蝓为众木叶伤者治疗而耗用大量查克拉，故战后变回老年状态陷入昏迷。

    火之国紧急会议召开，由于纲查克拉使用过度昏迷不醒，火之国大名决定选举新的火影，虽然奈良鹿久推荐卡卡西，但大名受暗部“根”领导者志村团藏的控制而任命其为六代目火影（代理），团藏也开始实现他的野心。

    但团藏却在与宇智波佐助的对战中身亡，苏醒过来的纲重返火影之位。

    在得知鬼鲛夺去木叶的相关资料后，和四代雷影艾、三代土影大野木、五代风影我爱罗、五代水影照美冥召开会议讨论如何应对掌握军事情报的“晓”成员。

    随即派遣奈良鹿久与情报队一起行动，并且命令救护后援队马上集合应对忍界战争。后来鸣人与奇拉比欲前往战场，却被雷影阻挡并展开对决，纲出面表明“应该让人柱力在战场上发挥其才能”的立场，同意鸣人与奇拉比前往战场协助。

    后来纲得知真正的斑被秽土转生复活并让我方兵力损伤严重，纲便决定立刻前往战场，她要求用雷影秘书的“天送之术”送她到战场，雷影也同意一并前往，纲认为对付斑的火遁必须要有强大的水遁忍者，于是在身上作标记，在抵达战场后有四代火影的护卫队以飞雷阵之术将水影传送至战场。

    纲与雷影抵达战场时刚好阻止了斑与二代土影的进攻，并且反击，这时纲解放阴封印，因是光速传送，一般人肉体可能早就被撕裂，纲只有部分撕裂，身体没有大碍，所以解放一些查克拉进行再生。